环孢素原料药质量问题:旋光度检测的疑虑与解答

环孢素原料药的旋光度问题引起的质量异议

Cyclosporin A 环孢素 Cyclosporine 化学结构
原料药环孢素的化学结构

本来环孢素的质量异议已经有一段时间了,但一直忙得没空把这个事件记录一下,正好今天有空,就写个回忆,当作纪念。

2024年3月份的时候客户从我司采购了一批医药原料药:环孢素Cyclosporine/Ciclosporina),质量标准为纯度98%以上,符合美国药典(USP)和中国药典(CP)标准。

环孢素原料药这个产品质量稳定,而且我们的工艺非常稳定,收率也不错,是我们GMP原料药中的一个优势品种,在同等质量条件下,我司的价格稍有优势,这也是我们又一次拿到这个新客户的订单的主要原因。

正常情况客户在有采购需要时,要找好几家供应商进行综合对比质量和价格,择优选择合适供应商。

几经周折,我们终于拿到了客户的订单。客户在到货后的一个月内也没有提出质量异议,我们以为这个单子就这样告一段落。

但后面没几天,我们就收到该客户的质量异议。

他们对我们提供的环孢素原料药质量提出了疑问。原因在于虽然客户通过美国药典(USP)检测方法检测后没有发现任何问题,但客户的质检部门在检测了环孢素的旋光度后,对我们的产品质量提出了疑问。

下面就是事情的大概过程。

环孢素-cyclosporine-ciclosporina-中国药典检测标准-MOA-by-CP
环孢素原料药中国药典检测标准

事件起因

客户环孢素原料药采购订单确认后,我们在3个工作日将共计5个批次的原料备好发走。客户在收到货后第一时间按照美国药典标准流程进行了质量检测。

两三天后,根据USP检测结果,所有参数均符合规定。根据我们的合同约定,产品在到货后的一个月内没有质量异议就代表产品质量符合标准。

然而,就当我们双方都以为这个订单完美结束时,客户的质检部门却提出了质疑。

原因在于他们检测旋光度时,发现旋光度数值与他们预期的不一致,即旋光值并没有和每个批次的产品纯度成正比,随即对产品质量产生了疑虑。

我们都知道旋光度是药物质量控制中的一个重要参数,通常用于评估某些药物的手性纯度和产品的构型等。

针对这一疑问,客户质检部门希望我们供货方给出专业合理的解释。

环孢素原料药美国药典标准-Cyclosporine API-MOA-By-USP40

我司的调查与复测

收到客户质量异议后,我们立即展开了调查。

首先,我们的环孢素质量符合客户采购合同的质量标准,这是其一。

但我们仍然检查了这五个批次的生产记录和质量控制流程,确保所有步骤均符合规范。

然后,我们要求客户提供他们的旋光检测数据的同时,我们也对这五个批次的环孢素留样进行了旋光度的检测。

因为我们每一笔订单的批次都有留样,那看似不起眼的留样,现在就派上了大用场。

在客户对我们产品质量有异议时,我们就能第一时间有样可测,有迹可循。

在复测过程中,我们发现每个批次旋光度【Specific optical rotations @ 20 °C (c = 0.5 in methanol)】的数值确实存在一些起伏,但差别不大,具体数据如下:

批次1:–192°

批次2:-186°

批次3:-186°

批次4:-185°

批次5:-191°

在我们质量部进一步分析后,我们了解到该产品旋光度的变化并不直接反映环孢素的纯度。

化合物的旋光度受到溶剂的种类、溶液的浓度以及测量温度等多个因素影响。因此,用旋光度数值的高低评判药物纯度及含量高低并不可取。

环孢素旋光度检测条件-Cyclosporine-specific-rotation-Method-of-analysis-Método de análisis de la rotación específica de la ciclosporina

环孢素旋光度与纯度关系的讨论

通过详细的分析和查阅文献,我们和客户确认了以下几点:

1. 目前所有环孢素的旋光度都在中国药典规定范围(-185°~-193° ), 目前在USP中未找到有关环孢素旋光度的内容。

2.  环孢素样品在2023年旋光度平均值在-188.6°

3.  经过汇总分析我们得出的结论是:环孢素的旋光度和纯度以及其他项目都没有明显相关性。

综上所述:

1. 旋光度的影响因素:

旋光度是光在物质中传播时,由于物质的光学活性引起的旋转角度。影响旋光度的因素很多,如溶液浓度、溶剂种类、测量温度等。这些因素的微小变化都会导致旋光度数值的差异。

2. 纯度与旋光度的关系:

虽然旋光度可以在一定程度上反映某些化学物质的纯度,但它在环孢素这个产品上却和纯度指标没有明显相关性。环孢素的纯度更主要的是通过高效液相色谱(HPLC)的方法检测纯度和含量,并且控制不同杂质的含量。

客户那边也从另一方面证实了我们的结论是正确的。

因为客户那边要对比多家工厂的样品,比较离谱的就是:有一家工厂提供的环孢素样品的高效液相检测纯度在90%左右,但是旋光度检测值为-188°,却在中国药典规定的范围内。

由此可看,环孢素的纯度高低和旋光度数值大小的相关性很小。以旋光度的数值去定义环孢素质量的高低是不可取的。

故事总结

我们将调查结果与客户进行了详细沟通,解释了旋光度数值波动的原因,并重申了我们的质量控制措施。

客户在听了我们质检部门对旋光度与纯度关系的分析后,表示理解并认可,从而进一步认可了我们的环孢素原料药的产品质量。

这次事件提醒我们,在遇到客户对产品的质量提出异议时,必须充分了解质量异议的本质所在和异议底层逻辑。

同时,我们也将在未来进一步优化产品生产工艺,进一步提高产品收率,控制杂质的含量到最低范围,确保客户对我们的产品质量更有信心。

质量有问题时能及时和客户保持良好沟通

未来的改进

为了进一步提升客户满意度,我们计划采取以下措施:

1. 进一步加强沟通:定期与客户进行技术交流,介绍产品质量控制的最新进展和检测方法,增强客户对我们的信任。

2. 研发不能停:继续关注环孢素原料药行业最新研究成果,改进和完善我们的环孢素生产工艺、从而进一步提高产品质量检测标准和方法。

通过这些努力,我们相信能够更好地服务我们现有的客户,提供更高质量的产品,树立良好的企业信誉。

结束语

环孢素原料药的质量是我们始终关注的核心。在面对客户质疑时,我们将一如既往地以科学、严谨的态度进行分析和解决问题。我们感谢客户的信任和支持,期待未来继续携手共创美好前景。

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